THÔNG TIN THUỐC

 

SỐ: 01/2019

 

BẢN TIN

THÔNG TIN THUỐC

BÀI THÔNG TIN 

 

1. HƯỚNG DẪN DÙNG THUỐC ..…………………………………2

                                                                                          DS. CAO KHIÊM

        Nguồn: Prolonged-Infusion Dosing of Beta-Lactam Antibiotics. US Pharm. 2015;40(4):HS19-23.

2. TẠI SAO NÊN THỰC HIỆN CHUYỂN ĐỔI ĐƯỜNG TIÊM SANG ĐƯỜNG UỐNG ..............................................................................5

                                                                                          DS. CAO KHIÊM

       Nguồn: ThS.DS. Phan Đặng Thục Anh, TS.DS. Võ Thị Hà Trường Đại học Y Dược Huế
 

3. TƯƠNG TÁC THUỐC – THUỐC ...............................................11

                                                                                    DS. CAO KHIÊM

       Nguồn: SVD4. Lê Thị Thùy Dung-Học Viện Quân Y DS. Phan Diệu Hiền, TS. DS.Võ Thị Hà Trường Đại học Y Dược Huế

 

Bài 1: HƯỚNG DẪN DÙNG THUỐC
Liều tiêm truyền kéo dài cho kháng sinh nhóm Beta-lactam
TÓM TẮT:

     Beta-lactam là các kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Hiệu quả tối ưu của thuốc sẽ đạt được khi nồng độ thuốc tự do được duy trì trên mức nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trong một khoảng thời gian kéo dài so với khoảng cách đưa liều (T>MIC). Việc tiêm truyền kéo dài kháng sinh beta-lactam trong thời gian dài từ 3 – 4 h làm tăng hiệu quả đạt các mục tiêu dược lực học.

     Các beta-lactam phổ rộng như cefepime, meropenem và piperacillin-tazobactam là những tác nhân được nghiên cứu nhiều nhất trong chiến lược tiêm truyền kéo dài này, vì chúng có những hoạt tính đáng tin cậy chống lại hầu hết các vi khuẩn gram âm, bao gồm cả Pseudomonas aeruginosa. Các thông tin tuy còn giới hạn, nhưng cũng đã cho thấy được những kết quả lâm sàng khả quan hơn khi áp dụng phương pháp này. Các cơ sở y tế cũng đang được khuyến khích khám phá và áp dụng phương thức sử dụng liều này. Các vi khuẩn đa kháng (MDR) đang ngày càng là một mối quan tâm lớn trên toàn thế giới. Dù cho hiện trạng đề kháng với kháng sinh đang phát triển ngày càng mạnh mẽ, nhưng trong những năm gần đây, có rất ít các loại kháng sinh mới được phát hiện, đòi hỏi chúng ta cần phải tối ưu hoá các liệu pháp hiện có.

NÂNG CAO KHẢ NĂNG ĐẠT ĐƯỢC CÁC MỤC TIÊU

     Beta-lactam là một nhóm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Hiệu quả tối ưu của các thuốc beta-lactam đạt được khi nồng độ tự do của thuốc cao hơn MIC được duy trì trong một thời gian dài so với khoảng cách đưa liều thuốc khuyến cáo (T>MIC). Khi tiêm truyền với thời gian kéo dài (3 – 4 h) hoặc tiêm truyền liên tục đường IV, các thuốc beta-lactam có khả năng đạt được những mục tiêu dược lực học cao hơn so với cách truyền chuẩn gián đoạn 30 phút.

     Khi tỷ lệ kháng thuốc đang ngày càng tăng lên, các cải tiến về dược lực học có thể cho những kết quả lâm sàng thành công thậm chí trên cả các bệnh nhân nhiễm vi khuẩn đề kháng thuốc. Cefepime, meropenem và piperacillin-tazobactam là những beta-lactam cho kết quả nghiên cứu tốt nhất với phương pháp sử dụng liều này, vì các thuốc phổ rộng này có những hoạt tính đáng tin cậy trên hầu hết các vi khuẩn gram âm, kể cả Pseudomonas aeruginosa. Các beta-lactam khác hiện chưa được nghiên cứu rộng rãi với chế độ đưa liều mới này vì các mục tiêu dược lực học khá lý tưởng đã đạt được kể cả khi sử dụng ở cách truyển chuẩn. Đối với các nhóm carbapenem, cephalosporin và penicillin, phần trăm tối ưu tỷ lệ thời gian nồng độ thuốc lớn lớn hơn MIC so với khoảng cách đưa liều tương ứng là 40%, 60-70% và 50%. Đa số các beta-lactam đào thải chủ yếu qua thận, và các rối loạn chức năng thận sẽ kéo dài thời gian đào thải thuốc, do đó truyền thuốc kéo dài dường như không có khả năng cải thiện PTA ở các bệnh nhân này. Tiêm truyền thuốc kéo dài cũng đã được chứng minh có các tính chất Dược lực học tương tự như tiêm truyền thuốc liên tục, và nó có thể có ít các vấn đề về tiêm thuốc hơn vì không bắt buộc phải cần dây truyền IV chuyên dụng. Với những lý do đó, bài báo này sẽ chủ yếu thảo luận về những ý nghĩa lâm sàng của tiêm truyền kéo dài các kháng sinh beta-lactam trong các nghiên cứu lâm sàng.
CHẾ ĐỘ LIỀU Có rất nhiều chế độ liều khác nhau đã được thử nghiệm và nghiên cứu. Một số các chế độ liều phổ biến nhất đã được liệt kê trong.

 

 

Bảng 1. Chiến lược truyền kéo dài phổ biến trong y vănké

o dài phổ biến t

Thuốc	Liều chuẩn	Liều truyền kéo dài*
Cefepime	2g mỗi 8h (truyền 30 phút)	2g mỗi 8h (truyền 3-4h)
Meropenem	1g mỗi 8h (truyền 30 phút)	1g mỗi 8h (truyền 3h) 500mg mỗi 6h (truyền 3h)
Piperacillin-tazobactam	3,375-4,5g mỗi 6h (truyền 30 phút)	3,375g mỗi 8h (truyền 4h)
*Tất cả các phác đồ đều nên được bắt đầu với liều tải trong 30 phút trước khi bắt đầu tiêm truyền kéo dài. Qua đó sẽ giúp bệnh nhân bảo vệ các chức năng của thận.

 

CEFEPIME
      Tiêm truyền kéo dài (3 – 4 h) cefepime đã cho thấy được những hoạt tính Dược lực học ưu việt so với cách truyền tiêu chuẩn. Năm 2013, Bauer và các cộng sự cũng đã hồi cứu bán can thiệp ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn hoặc viêm phổi do chủng P. auruginosa nhạy cảm và được điều trị với cefepime 2g mỗi 8 h. Bệnh viện đã thay đổi liều truyền chuẩn sang liều tiêm truyền kéo dài 4h.Tỷ lệ tử vong (20% so với 3%, p = 0,03) và thời gian lưu trú tại ICU (18.5 ngày so với 8 ngày, p = 0,04) đã thấp đi đáng kể sau khi thực hiện liệu pháp tiêm truyền kéo dài.

MEROPENEM
     Tương tự cefepime, meropenem khi tiêm truyền kéo dài cho kết quả Dược lực học tốt hơn so với tiêm truyền tiêu chuẩn. Wang đã so sánh các kết quả lâm sàng khi sử dụng liều tiêu chuẩn meropenem 1000mg mỗi 8 h, mỗi lần truyền hơn 1 h so với liều 500 mg mỗi 6 h, tiêm truyền kéo dài mỗi lần 3 h ở những bệnh nhân viêm phổi mắc phải tại bệnh viện do Acinetobacter baumannii đa kháng thuốc gây ra. Kết quả lâm sàng thu được khá tương tự ở cả 2 nhóm. Không có bệnh nhân nào có xuất hiện A. baumannii đề kháng với meropenem, và sự khác biệt có lợi đáng kể trong giá thuốc kháng sinh cho thấy dùng liều tiêm truyền kéo dài là một liệu pháp thay thế hợp lý so với liều tiêu chuẩn. Một nghiên cứu tương tự cũng được thực hiện, đánh giá giữa những bệnh nhân sử dụng 500 mg mỗi 6 h với liều tiêm truyền tiêu chuẩn (30 phút) hoặc liều kéo dài (3 h). Sự giảm số ngày thở máy, thời gian lưu trú tại ICU và thời gian ở lại bệnh viện đã được xác nhận trong nhóm sử dụng
liều tiêm truyền kéo dài. Bên cạnh đó, nhóm người sử dụng liều tiêm truyền kéo dài cũng cho thấy sự giảm về thời gian điều trị kháng sinh trong ICU (6,31 ngày với 7,16 ngày) và tỷ lệ tử vong (12,4% với 20,7%) (tuy nhiên, sự giảm này không có ý nghĩa thống kê).
Fehér và cộng sự đã xem xét 175 bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính nặng được điều trị
bằng meropenem 1000 mg mỗi 8 h, mỗi lần tiêm trong 30 phút hoặc 4 h (tiêm truyền kéo dài). Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong sau 100 ngày và thời gian lưu trú tại bệnh viện; tuy nhiên, kết quả lâm sàng sau 5 ngày ở nhóm sử dụng truyền thuốc kéo dài thu được tốt hơn (68,4% so với 40,9%, P < 0,01). Không những thế, giá trị protein C-reactive về giá trị bình thường (P = 0,037) và khả năng hạ sốt (P = 0,021) cũng cao hơn ở nhóm dùng liều kéo dài. Lorente và các cộng sự đã nghiên cứu thuần tập hồi cứu, đánh giá hiệu quả sử dụng
meropenem 1g mỗi 6 h khi truyền tiêu chuẩn trong 30 phút hoặc truyền kéo dài trong 3h trong điều trị viêm phổi do thở máy bởi vi khuẩn gram âm. Tất cả 89 bệnh nhân đều phối hợp với tobramycin IV một lần mỗi ngày trong 14 ngày. Hết các dấu hiện lâm sàng cao hơn có ý nghĩa ở nhóm tiêm truyền kéo dài so với nhóm tiêm truyền chuẩn khi các tác nhân gây nhiễm khuẩn có MIC ≥ 0.5 mcg/mL (80,95% với 29,41%, p = 0,003) hoặc khi nhiễm P. aeruginosa (84,61% với 40%, P = 0,02). Lưu ý, meropenem có độ ổn định rất thấp, chỉ khoảng 4 h ở nhiệt độ thường sau khi trộn lẫn với các dung dịch. Các khoa dược tại bệnh viện cần biết khả năng ổn định thấp này và cần đề ra các quy trình làm việc thích hợp nhằm đảm bảo toàn bộ liều được truyền trong 4 h sau khi pha cần sử dụng tiêm truyền kéo dài. Meropenem có độ ổn định thấp nhất trong các kháng sinh được đánh giá trong bài tổng quan này.

PIPERACILLIN – TAZOBACTAM

     Một liều 3,375 gam mỗi 8 h (truyền trong 4 h) đã được chứng minh là có tỷ lệ đạt thông số dược lực học cao hơn so với liều 4,5g mỗi 6 h. Trong năm 2007, Lodise và cộng sự đã côngbố một nghiên cứu hồi cứu bán can thiệp được tiến hành sau khi thực hiện quy trình tiêm truyền kéo dài piperacillin-tazobactam ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn P. aeruginosa nhạy cảm với piperacillintazobactam. Các kết quả đã được so sánh ở những bệnh nhân sử dụng liều 3,375g mỗi 6 h (30 phút mỗi lần truyền) và bệnh nhân sử dụng liều 3,375g mỗi 8 h (truyền mỗi lần 4 h). Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân sau 14 ngày cho kết quả thấp hơn ở những bệnh nhân tiêm truyền kéo dài (8,8% với 15,2%, p > 0,05) và thời gian lưu trú tại bệnh viện cũng thấp hơn (18 ngày với 27,5 ngày, p = 0,02). Ở những bệnh nhân bệnh nặng (số điểm APACHE II ≥ 17), tỷ lệ tử vong (12,2% với 31,6%, P = 0,04) và thời gian lưu trú (21 ngày với 38 ngày, P = 0,02) đã giảm đáng kể ở nhóm sử dụng liều kéo dài mặc dù tổng liều hằng ngày thấp hơn. Yost và Cappelletty đã thực hiện một nghiên cứu hồi cứu, đa trung tâm và đoàn hệ, so sánh giữa liều tiêm truyền kéo dài với tiêm truyền chuẩn của piperacillin-tazobactam, đánh giá trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn gram âm. Tỷ lệ tử vong thấp hơn ở những bệnh nhân điều trị với truyền kéo dài piperacillin-tazobactam so với liều truyền tiêu chuẩn (9,7% với 17,9%, p = 0,02). Bốn nghiên cứu khác cũng chỉ ra không có sự khác biệt lớn nào trong các kết quả lâm sàng sau khi giảm liều nếu thực hiện tiêm truyền kéo dài piperacillin-tazobactam. Đối với những bệnh nhân có chức năng thận còn bảo tồn (độ thanh thải creatinin [CrCl] > 20 mL/phút) hoặc đang trong liệu pháp lọc máu liên tục, liều 3,375g mỗi 8 h (mỗi lần truyền kéo dài 4h) có thể được xem là tương đương với liều 4,5g mỗi 6 h (mỗi lần truyền 30 phút). Đối với những bệnh nhân có CrCl < 20 mL/phút hoặc đang được thẩm tách máu hay thẩm tách phúc mạc, liều 3,375g mỗi 12 h (mỗi lần truyền trong 4 h) đã được chứng minh là giúp tối ưu hoá đạt thông số
T>MIC.Với liều tiêm truyền kéo dài, các tương kỵ của các dung dịch tiêm/truyền qua cổng chữ Y phải được đánh giá thật cẩn thận. Hầu hết các tài liệu tham khảo đều xếp piperacillin-tazobactam và vancomycin là không tương thích; tuy nhiên, với liều tiêm truyền kéo dài sẽ làm giảm nồng độ của piperacillin-tazobactam khi truyền. Một nghiên cứu in vitro đã kết luận rằng, sự giảm nồng độ trong khi tiêm truyền kéo dài này tương hợp với một số nồng độ nhất định của vancomycin.

LIỀU TẢI Vì nồng độ tối đa của thuốc (Cmax) thấp hơn và thời gian đạt nồng độ tối đa (Tmax) cũng chậm hơn khi tiêm truyền kéo dài, do đó tất các chế độ đƣa liều kéo dài nên khởi đầu với một liều tải (liều thuốc đƣợc truyền trong 30 phút). Ví dụ, khởi đầu liều tải bằng piperacillin-tazobactam 4,5g (truyền trong 30 phút), sau đó 6 h sẽ bắt đầu liều 3,375g mỗi 8 h (truyền chậm trong 4 h). Liều tải ban đầu sẽ đảm bảo có thể đạt được Cmax và Tmax ở những bệnh nhân nặng.

 

 KẾT LUẬN

     Mô hình Dược động học và Dược lực học đều thống nhất cho thấy, tiêm truyền kéo dài hoặc liên tục sẽ cho kết quả Dược lực học cao hơn so với liều truyền chuẩn khi điều trị với cefepime, meropenam và piperacillin-tazobactam.

 Có hai chiến lược điều trị chính:

 1) Tiêm truyền kéo dài với tổng liều hằng ngày thấp hơn, có thể cho các kết quả lâm sàng tương tự, nhưng cũng có thể có những kết quả tốt hơn;

 2) Tiêm truyền kéo dài với tổng liều hằng ngày tương đương, có khả
năng cao hơn trong cải thiện các kết quả lâm sàng, bao gồm cả giảm tỷ lệ tử vong. Tiêm truyền kéo dài có khả năng cải thiện các kết quả lâm sàng cao nhất ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn có MIC cao hoặc nhiễm các mầm bệnh gây độc mạnh, ví dụ như            P aeruginosa, và ở những bệnh nhân mắc các bệnh nghiêm trọng. Đã có rất nhiều phác đồ sử dụng liều khác nhau được nghiên cứu. Tiêm truyền kéo dài đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu là có kết quả tốt hơn hoặc ít nhất là kết quả tƣơng tự so với liệu pháp liều truyền chuẩn. Các hệ thống bệnh viện cũng đang được khuyến khích để khám phá thêm về phương thức sử dụng liều này, nhất là khi tỷ lệ đề kháng của các vi khuẩn đang ngày một gia tăng.

 

 Bài 2: TẠI SAO NÊN THỰC HIỆN CHUYỂN ĐỔI ĐƯỜNG TIÊM SANG ĐƯỜNG UỐNG

     Việc sử dụng thuốc dạng tiêm quá mức trong khi có dạng đường uống phù hợp hơn, là một trong những yếu tố then chốt trong vấn đề sử dụng thuốc không hợp lý. Vì vậy chuyển đổi từ đường tiêm sang đường uống (IV to PO) trong khoảng thời gian thích hợp mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân và bệnh viện:

- Cải thiện sự thoải mái và khả năng di động cho bệnh nhân (đi lại hay xuất viện)
- Giảm thời gian nằm viện

- Giảm phơi nhiễm với các mầm bệnh bệnh viện xâm nhập qua vị trí tiêm IV
- Giảm nguy cơ viêm tĩnh mạch

- Giảm thời gian pha chế và tiêm

- Giảm thiểu các chi phí ẩn danh: chủ yếu là chi phí thuốc, ống truyền IV, ống tiêm, bơm tiêm IV và thời gian của điều dưỡng.

1.  Vậy làm thế nào để chuyển đổi đường tiêm (IV) sang đường uống (PO)?
· Rà soát các bệnh nhân có chỉ định kháng sinh IV vào mỗi buổi sáng.

· Đối chiếu mỗi trường hợp với những điều kiện lựa chọn/loại trừ chuyển đổi IV sang PO để đánh giá xem mỗi BN có phù hợp chuyển đổi hay không.

· Nếu bệnh nhân đáp ứng các tiêu chí, đề xuất chuyển đổi IV sang PO.

 2. Tiêu chí lựa chọn hoặc loại trừ bệnh nhân là gì?

     Một BN phải thỏa mãn tất cả các tiêu chuẩn lựa chọn và không thỏa mãn bất kỳ tiêu chuẩn loại trừ nào, thì có thể cân nhắc chuyển IV sang PO (Bảng 1).

Bảng 1. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ bệnh nhân

 

Tiêu chutẩTiêu chuẩn lựa chọn BN êu Tchuẩn lựa chọn bệnh nhân	Ti        Tiêu chuẩn loại trừ BN u chuẩn loại trừ bệnh nhân
1.BN có thể uống thuốc được · ăn uống bình thường · BN có sử dụng thuốc dạng uống khác · Bệnh nhân có ống tiêu hóa làm việc tốt (dung nạp ít nhất 1L/ngày dung dịch uống hoặc 40mL/h dinh dưỡng qua ruột)	1. Không có khả năng dùng thuốc đường uống: · Tắc nghẽn ống tiêu hóa, hấp thu kém, xuất huyết tiêu hóa, tắc ruột hoặc tiêu chảy nặng, nôn mửa. · Co giật và nguy cơ đường thở · BN từ chối dùng thuốc đường uống được ghi nhận trong bệnh án
2. Dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng đã được giải quyết và tiến triển: · Số lượng bạch cầu giảm về giới hạn bình thường · Phim X-quang ngực có tiến triển · Nhiệt độ cơ thể thấp hơn 37,70C trong ít nhất 24-48 h · Nhịp thở < 20 lần/phút	2. Tình trạng bệnh nặng · Viêm màng não, viêm màng tim, nhiễm trùng khi lắp bộ phận giả, viêm tủy xương, nhiễm trùng, viêm mô tế bào… · BN bị nhiễm microcystis độ 3 hoặc 4 · Nhiễm trực khuẩn mủ xanh đã được ghi nhận và/hoặc tiêm kháng sinh < 24 h · Nhiễm nấm Candida huyết < 7 ngày · Huyết áp thấp hoặc sốc · BN suy giảm miễn dịch (sốt kèm giảm bạch cầu trung tính, hóa trị ung thư, ghép tạng, thiểu năng lá lách chức năng, AIDS)
3. Thuốc: Độ hấp thu và sinh khả dụng của thuốc dạng uống có thể tương đương được với dạng tiêm (Bảng 2).	3. Tuổi < 14 tuổi

 Các hình thức chuyển đổi từ đường tiêm sang đường uống?

Có ba hình thức chuyển đổi kháng sinh từ đường IV sang PO:

- Điều trị nối tiếp : Chuyển dổi kháng sinh cùng hoạt chất, cùng liều lượng nhưng khác đường dùng

- Điều trị chuyển đổi : Chuyển đổi kháng sinh trong cùng nhóm, có cùng phổ kháng khuẩn nhưng khác nhau về hoạt chất, đường dùng.

- Điều trị xuống thang : Chuyển đổi kháng sinh có thể trong cùng một nhóm hoặc khác
nhóm. Các đặc điểm về liều dùng, tần suất dùng và phổ kháng khuẩn có thể không giống nhau.

Mẫu đề xuất cho bác sĩ

· Đề xuất chuyển đổi IV sang PO

· Bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chí sau:

o Có thể dùng thuốc uống

o Có khả năng hấp thụ thuốc đường uống

o Mức độ nặng của bệnh không loại trừ dùng thuốc đường uống

· Dừng: thuốc IV…………………..

· Bắt đầu: …………… PO mỗi……

· Nếu bác sĩ đồng ý với chuyển đổi IV sang PO, hãy ký tên bên dưới:

Chữ ký bác sĩ:……………………

Ngày: ……………………

 

LƯU ĐỒ CHUYỂN ĐỔI KHÁNG SINH IV SANG PO

                             Người bệnh đang được sử dụng kháng sinh IV

Bảng 2. Danh sách kháng sinh và liều lượng để chuyển đổi từ đường IV sang PO
Ø Điều trị nối tiếp

Nhóm thuốc óm thuốcốc N	Thuốcuốc	Liều IVuốc I	Liều POuốc I
Kháng sinh nhóm Β- lactam	Amipicillin	1mg mỗi 6 h	250 – 500 mg mỗi 6 h
	Cefuroxim	500 – 740 mg mỗi 8 h	250 – 500 mg mỗi 12 h
Kháng sinh nhóm macrolid	Azithromycin	250 mg mỗi 24 h 500 mg mỗi 24 h	250 mg mỗi 24 h 500 mg mỗi 24 h
	Erythromycin	5000 – 1000 mg mỗi 6 h	500 mg mỗi 6 h
Kháng sinh nhóm Quinolon	Ciprofloxacin	200 – 400 mg mỗi 12 h 400 mg mỗi 8 h	250 – 500 mg mỗi 12 h 750 mg mỗi 12 h
	Levofloxacin	200 mg mỗi 24 h 400 mg mỗi 24 h 800 mg mỗi 24 h	200 mg mỗi 24 h 400 mg mỗi 24 h 800 mg mỗi 24 h
Kháng sinh nhóm Lincosamid	Clindamycin	600-900 mg mỗi 8 h	300-450 mg mỗi 6 h
Kháng sinh nhóm Tetracyclin	Doxycyclin	100-200 mg mỗi 12 h	100 -200 mg mỗi 12 h
	Minocyclin	200 mg mỗi 12 h	200 mg mỗi 12 h
Kháng sinh nhóm Oxazolidion	Linezolid	600 mg mỗi 12 h	600 mg mỗi 12 h
Kháng sinh nhóm nitroimidazole	Metronidazol	500 mg mỗi 12 h	500 mg mỗi 12 h
Kháng sinh nhóm Rifamycin	Rifamycin	600mg mỗi 24h	600mg mỗi 24h
Nhóm kháng nấm	Fluconazol	100-200mg  mỗi 24h	100-200mg  mỗi 24h
Corticoid	Hydrocortisol	100mg mỗi 24 h	50mg mỗi 8h

Ø Điều trị chuyển đổi hoặc Điều trị xuống thang :

Nhóm thuốc óm thuốcốc N	Thuốcuốc	Liều IVuốc I		Kháng sinh đường uống thay thế-Liều POuốc I
Kháng sinh nhóm Aminoglycosid	Gentamycin hoặc Tobramycin	6mg/kg cân nặng lý tưởng mỗi 24h		Ciprofloxacin 750 mg mỗi 12h
Kháng sinh nhóm Macrolid	Azithromycin	500mg mỗi 24h		Azithromycin 250 mg mỗi 24 h Hoặc Ciprofloxacin 500 -750 mg mỗi 12h + Clindamycin 450 mg mỗi 8h
Kháng sinh nhóm Cephalosporin	Cefazolin	1g mỗi 8h	Cefalexin 500 mg mỗi 6h
	Ceftriaxone	1g mỗi 12h	Cefixim 200 mg mỗi 12h
	Cefuroxim	750 mg mỗi 8h 1.5 g mỗi 8h	Cefuroxim 500 mg mỗi 12h
	Ceftazidim	2 g mỗi 8h	Ciprofloxacin 500 – 750 mg mỗi 12h Hoặc Cefalexin 500 mg mỗi 6h
Kháng sinh nhóm Penicillin	Penicillin G	1-2 triệu đơn vị mỗi 6h	Penicillin V 300 mg mỗi 6h

 

Bài 3: TƯƠNG TÁC THUỐC – THUỐC
        Trong thời đại sử dụng nhiều loại thuốc như hiện nay, các bệnh nhân mắc bệnh mãn tính có thể được dùng nhiều loại thuốc khác nhau. Tương tác thuốc ngày càng tăng lên do chúng ta đang sử dụng nhiều thuốc và kết hợp nhiều loại thuốc hơn bao h hết. Tương tác

thuốc - thuốc có thể làm giảm hiệu quả của một hoặc nhiều loại thuốc hoặc dẫn đến các biến cố có hại. Dưới đây xin điểm một số cặp tương tác thuốc nghiêm trọng.
1. Hội chứng Serotonin

       Thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRI) là những thuốc được kê đơn rộng rãi. Hội chứng serotonin là một hội chứng đe dọa tính mạng gây ra bởi việc sử dụng các loại thuốc serotonergic gây hoạt hóa quá mức thụ cảm thể 5HT-1A và 5HT-2A sau synap cả ngoại vi và trung ương. Đặc điểm của hội chứng serotonin bao gồm thay đổi trạng thái tinh thần, thần kinh cơ hoạt động quá mức, và tăng hoạt động của hệ thần kinh tự kiểm soát. Một nguyên nhân của hội chứng serotonin là do tương tác giữa hai loại thuốc serotonin có cơ chế tác dụng khác nhau, chẳng hạn như một SSRI hoặc một thuốc ức chế tái hấp thu serotonin / norepinephrine (SNRI) dùng chung với tramadol, trazodone, dextromethorphan, hoặc linezolid. Liều SSRI càng cao thì khả năng tương tác thuốc sẽ xảy ra càng lớn. Các bác sĩ thường lo ngại về nguy cơ trên lý thuyết đối với hội chứng serotonin khi kê toa một triptan để phòng ngừa đau nửa đầu ở bệnh nhân đang dùng SSRI hoặc SNRI. Một cảnh báo thường hiện lên trong kê đơn điện tử khi chọn kết hợp các loại thuốc này. Mặc dù thận trọng và cảnh giác được bảo đảm, các bằng chứng không yêu cầu tránh sử dụng các triptan ở những bệnh nhân này, trừ khi họ đang uống thuốc serotonergic khác ngoài các SSRI.

2. Statins và các chất ức chế CYP3A4

       Nhóm Statin (chất ức chế 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase) được kê đơn rộng rãi và được ghi nhận có nguy cơ cao gây tương tác thuốc – thuốc. Do các đường thải trừ khác nhau nên không phải tất cả các statin đều gây ra những nguy cơ tương tự nhau. Các statin như simvastatin và lovastatin có khả năng tương tác cao với các thuốc khác trong khi pravastatin và rosuvastatin thì khả năng tương tác thấp hơn. Mặc dù tiêu cơ vân có thể xảy ra khi dùng liều cao statin đơn trị, nguy cơ này bị tăng lên khi sử dụng đồng thời với các loại thuốc nhất định. Chất ức chế mạnh CYP3A4A có thể làm tăng đáng kể nồng độ huyết thanh ở dạng hoạt tính của simvastatin, lovastatin, và atorvastatin. Các loại thuốc có khả năng tương tác với statin cao nhất bao gồm các fibrate (đặc biệt là gemfibrozil), thuốc kháng nấm nhóm azole, amiodarone, macrolid (đặc biệt là erythromycin và clarithromycin, nhưng không bao gồm azithromycin), thuốc ức chế protease (ví dụ ritonavir) và thuốc chẹn kênh calci (đặc biệt là verapamil và diltiazem). Việc sử dụng các statin không bị chuyển hóa qua CYP3A4 như pitavastatin thích hợp hơn
cho bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế CYP3A4. Nếu việc sử dụng thuốc có tương tác với statin là không tránh khỏi thì không dùng cùng một thời điểm thuốc có thể giảm thiểu rủi ro xảy ra các tương tác. Có thể đưa ra những liều thuốc cách nhau 12 h sẽ ngăn ngừa nồng độ thuốc đạt đỉnh cùng lúc.

3. Clarithromycin và thuốc chẹn kênh Calci

       Dùng đồng thời clarithromycin với thuốc giãn mạch chẹn kênh calci như amlodipine và
felodipin có thể gây tụt huyết áp và suy thận cấp. Clarithromycin làm tăng tác dụng của nifedipine bằng cách ức chế sự chuyển hóa qua CYP3A4 dẫn đến hạ huyết áp, một nguy cơ nghiêm trọng nhưng chưa được đánh giá đúng mức. Các thuốc macrolide khác cũng có thể có tương tác này khi được dùng đồng thời với thuốc chẹn kênh calci, trong đó có erythromycin. Tuy nhiên azithromycin (không ức chế CYP3A4) là thuốc ưu tiên khi phải phối hợp một nhóm macrolide và thuốc chẹn kênh calci. Các tương tác thuốc nghiêm trọng có thể xảy ra khi clarithromycin được dùng với colchicine và nhóm thuốc statin (đặc biệt simvastatin, lovastatin). Dùng chung clarithromycin với nhóm thuốc glipizide hoặc glyburide có thể dẫn đến hạ đường huyết. Trong thực tế có 82 tương tác thuốc quan trọng đã được báo cáo khi dùng clarithromycin. .

1. TMP/SMX và các thuốc trị tăng huyết áp

      Trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX) là một nguyên nhân quan trọng dẫn đến tăng kali máu ở những bệnh nhân lớn tuổi và những người có bệnh thận mãn tính, đặc biệt là với việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEIs) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB). Với sự xuất hiện của chủng Staphylococcus aureus kháng methicillin ở cộng đồng, và gia tăng nỗi sợ hãi về bệnh này, các toa thuốc kê TMP/SMX cũng ngày càng tăng lên. Hợp chất trimethoprim hoạt động như amiloride (thuốc lợi tiểu giữ kali) có thể làm tăng kali huyết đến mức đe dọa tính mạng. Trường hợp đột tử đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng TMP/SMX cùng với
thuốc ức chế men chuyển (ACEIs) hoặc thuốc chẹn thụ thể anginotensin (ARB).
Nguy cơ dường như chỉ giới hạn với TMP/SMX. Trong một nghiên cứu dân số, không có
kháng sinh khác được dùng đồng thời với một thuốc ức chế men chuyển hoặc ARB có liên quan với tăng kali máu.

5. Warfarin và paracetamol

       Những bệnh nhân đang dùng warfarin thường được khuyên nên chọn paracetamol để giảm đau vì thuốc chống viêm nonsteroid (NSAID) có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa. Tuy nhiên, sự tương tác giữa warfarin và paracetamol vẫn đang là một ẩn số. Nhiều người kê đơn không nhận thức được những dữ liệu đáng kể cho thấy rằng việc sử dụng thường xuyên paracetamol làm tăng INR (tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế). Những bệnh nhân đang dùng warfarin cần được theo dõi chặt chẽ, và INR nên được đánh giá sau 3-5 ngày khi bệnh nhân bắt đầu dùng hàng ngày  paracetamol. Điều này là không cần thiết nếu chỉ dùng một liều paracetamol. Vì vậy, khi một bệnh  nhân đang dùng warfarin có các thay đổi đáng kể INR mà không giải thích được thì nên hỏi về việc bệnh nhân có đang sử dụng acetaminophen hay không. Ngoài ra, prednisone thường làm tăng INR và có thể là một nguyên nhân bị bỏ qua gây tăng INR ở những bệnh nhân đang điều trị với warfarin. Cảnh giác rằng INR có thể tăng nhẹ trong một đợt ngắn dùng prednisone, có thể tránh được sự điều chỉnh không cần thiết liều warfarin cho bệnh nhân. Một sự gia tăng nhẹ INR trong thời gian ngắn có thể bỏ qua mà không cần điều chỉnh  liều warfarin, nhưng các bác sĩ cũng nên thận trọng, đặc biệt là nếu bệnh nhân đang dùng một loại thuốc làm tăng INR (ví dụ TMP / SMX).
6. Thuốc hạ huyết áp và nhóm NSAID

      Nhóm NSAID là những thuốc sử dụng rộng rãi nhất và thường có liên quan gây huyết áp cao. Nhóm NSAID ức chế cả COX-1 và COX-2, làm giảm tổng hợp prostaglandin. Ức chế prostaglandin làm tăng sức bền cơ trơn động mạch thận và gây tác dụng giữ natri và giữ nước phụ thuộc liều. Bằng những cơ chế này, NSAID có thể làm giảm hiệu quả của một số thuốc hạ huyết áp thường được sử dụng nhiều nhất (thuốc lợi tiểu, ACEIs và ARBs). Do NSAID là thuốc không cần kê đơn, bệnh tăng huyết áp của bệnh nhân có thể bị trầm trọng thêm khi sử dụng các loại thuốc này. Các NSAID có ảnh hưởng nghiêm trọng nhất đến huyết áp là indomethacin, piroxicam và naproxen. Các NSAID có tác dụng trung bình trên huyết áp bao gồm ibuprofen, rofecoxib, và celecoxib, mặc dù mức độ tác động này vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu. Aspirin không làm tăng đáng kể huyết áp, thậm chí ở những bệnh nhân đang bị tăng huyết áp. Ngoài làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc lợi tiểu, NSAID có thể làm tăng nguy cơ suy thận cấp khi dùng chung với ACEIs và ARBs. [14] Phác đồ 3 thuốc phổ biến (ACEI hoặc ARB, thuốc lợi tiểu và một NSAID) đã được chứng minh làm tăng nguy cơ suy thận cấp khoảng 31%. Các bác sĩ và dược sĩ nên hỏi bệnh nhân đang điều trị tăng huyết áp về việc họ sử dụng NSAIDs, đặc biệt là những người có tăng huyết áp không đáp ứng với điều trị khác.

7. Hormone tuyến giáp và thuốc ức chế bơm proton

       Dùng thuốc bổ sung hormone tuyến giáp là rất phổ biến. Một số loại thuốc thường được sử dụng bao gồm thuốc ức chế bơm proton (PPI), statin, sắt, calci, magie, raloxifene, và estrogen có thể cản trở sự hấp thu hormon tuyến giáp, sẽ khiến cho các bệnh nhân vốn trước đó đã được kiểm soát tốt khi dùng thuốc bổ sung hormone tuyến giáp có thể bị nhược giáp. Estrogen dùng kèm đòi hỏi tăng liều hormone tuyến giáp. Sự tương tác giữa levothyroxin và omeprazole đòi hỏi tăng liều của thyroxine đường uống do bệnh nhân giảm tiết acid dạ dày khi dùng omeparzole. Điều này cho thấy rằng sự tiết acid bình thường là cần thiết để tăng hiệu quả hấp thu thyroxine đường uống. Những bệnh nhân chức năng giáp bình thường nhờ dùng levothyroxin, cần phải xét nghiệm chức năng tuyến giáp sau khi dùng PPI, đặc biệt là nếu các triệu chứng của suy tuyến giáp xuất hiện. Và những người bị giảm chức năng tiết acid dạ dày có thể tăng liều levothyroxin để giữ hormone kích thích tuyến giáp trong khoảng điều trị. Các sản phẩm levothyroxin nên ghi rõ khuyến cáo rằng nó không được dùng đồng thời với các thuốc kháng acid vì tác dụng gắn của calci hoặc magie trong thành phần thuốc kháng acid. Nếu cần phải sử dụng thì nên dùng các thuốc cách nhau 4 h.

8. Nước ép bưởi và tương tác thuốc

        Một tổng quan về các tương tác thuốc nghiêm trọng sẽ không hoàn chỉnh nếu không nhắc đến nước ép bưởi, loại nước ép có thể làm tăng nồng độ thuốc do cản trở chuyển hóa thuốc, chủ yếu do các chất trong nước ép bưởi làm ức chế enzym CYP3A4 chuyển hóa thuốc ở ruột non. Chất ức chế làm giảm chuyển hóa lần đầu của các loại thuốc sử dụng hệ thống CYP3A4 ở đường ruột, do đó làm tăng sinh khả dụng và nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương của các cơ chất chuyển hóa của CYP3A4. Tác dụng của nước ép bưởi lên quá trình chuyển hóa thuốc đáng kể nhất đối với các loại thuốc bị chuyển hóa lần đầu qua gan cao (ví dụ: felodipin, amiodarone). Các thuốc quan trọng khác cũng bị ảnh hưởng bởi nước ép bưởi như một số thuốc nhóm statin (simvastatin và lovastatin là nhiều nhất,  torvastatin thì ở một mức độ nào đó, nhưng không ảnh hưởng nếu là pravastatin), cyclosporine, amlodipine và nifedipine. Tương tác giữa simvastatin, verapamil và nước ép bưởi cũng là một tương tác nghiêm trọng.

 

Thuốc 1	Thuốc 2	Hậu quả quả	Giải pháp  (không đầy đủ)ải pháp (không đầy đủ)
Phối hợp gây Hội chứng serotonin
Nhóm thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (SSRI) HOẶC Nhóm thuốc ức chế tái hấp thu serotonin/norepinephrine (SNRI)	Tramadol, trazodone, dextromethorphan, linezolid, nhóm triptan (đau nửa đầu)	Gây Hội chứng serotonin (thay đổi trạng thái tâm thần, thần kinh cơ hoạt động quá mức, tăng hoạt động của hệ thần kinh thực vật)	+ Tránh phối hợp + Giảm liều + Theo dõi

 

Nhóm statin + chất ức chế CYP 3A4 gây tiêu cơ vân
Nhóm statin + Simvastatin, lovastatin atorvastatin, lovastatin (S-A-L): bị chuyển hóa qua CYP 3A4	Các fibrate (đặc biệt là gemfibrozil), thuốc kháng nấm nhóm azole ( Itraconazole, Ketoconazole, Posaconazole, Voriconazole), amiodarone, macrolid (đặc biệt là erythromycin và clarithromycin, nhưng không bao gồm azithromycin), thuốc ức chế protease (ví dụ ritonavir) và thuốc chẹn kênh calci (đặc biệt là verapamil và diltiazem)	Thuốc 2 ức chế CYP 3A4, làm tăng nồng độ của statin, tăng nguy cơ tiêu cơ vân.	+ Thay bằng pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin pitavastatin (không chuyển hóa qua CYP 3A4) + Giảm liều statin + Uống cách nhau 12h
Clarithromycin + chất chuyển hóa qua CYP 3A4
Clarithromycin, kể cả erythromycin	Nhóm chẹn kênh calci (amlodipine, nifedipine và felodipin)	Thuốc 1 ức chế CYP 3A4, gây hạ huyết áp	+ Thay bằng azithromycin vì thuốc này không ức chế CYP 3A4
	Colchicine	Quá liều colchicine
	Nhóm statin (đặc biệt simvastatin, lovastatin)	Tiêu cơ vân do statin
	Glipizide hoặc glyburide	Gây hạ đường huyết

 

TMP/SMX + ACEI hoặc ARB gây tăng kali máu
TMP/SMX	Thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEIs) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB)	Tăng kali máu (đặc biệt ở người cao tuổi, bệnh thận mãn)	+ Tránh phối hợp + Theo dõi Kali máu
Warfarin + paracetamol hoặc prednisone gây tăng INR
Warfarin	Paracetamol	Tăng INR	INR nên được đánh giá sau 3-5 ngày khi bệnh nhân bắt đầu dùng hàng ngày paracetamol Điều này là không cần thiết nếu chỉ dùng một liều paracetamol
	Prednisone	Tăng INR	Không cần điều chỉnh liều warfarin nếu chỉ dùng prednisone thời gian ngắn

 

 

 

Nhóm NSAID + ACEI hoặc ARB gây tăng huyết áp
Nhóm NSAID + indomethacin, piroxicam và naproxen: ảnh hưởng nghiêm trọng lên huyết áp + ibuprofen, rofecoxib, và celecoxib: ảnh hưởng trung bình + aspirin: ảnh hưởng không đáng kể	Thuốc trị tăng huyết áp (thuốc lợi tiểu, ACEIs và ARBs)	Gây tăng huyết áp Suy thận cấp	+ Tránh phối hợp + Theo dõi huyết áp, điều chỉnh thuốc trị THA nếu cần + Chọn NSAID ít ảnh hưởng lên huyết áp
Levothyroxin + PPI hoặc thuốc khác gây nhƣợc giáp
Thuốc bổ sung hormone tuyến giáp (levothyroxi)	Thuốc ức chế bơm proton (PPI), thuốc kháng acid, statin, sắt, calci, magie, raloxifene, và estrogen	Cản trở hấp thu hormone tuyến giáp, gây nhược giáp.	+ Tăng liều hormone tuyến giáp + Xét nghiệm lại chức năng tuyến giáp sau khi dùng thuốc 2 + Uống cách nhau ít nhất 4-6h